Общий аллель HLA связан с бессимптомным течением SARS.

Aug 02, 2023

Nature, том 620, страницы 128–136 (2023 г.) Процитировать эту статью

63 тыс. доступов

2 цитаты

2184 Альтметрия

Подробности о метриках

Исследования показали, что по меньшей мере 20% людей, инфицированных SARS-CoV-2, остаются бессимптомными1,2,3,4. Хотя большая часть глобальных усилий сосредоточена на тяжелых формах заболевания при COVID-19, изучение бессимптомной инфекции дает уникальную возможность рассмотреть ранние иммунологические особенности, которые способствуют быстрому выведению вируса. Здесь, постулируя, что вариации в локусах человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) могут лежать в основе процессов, опосредующих бессимптомную инфекцию, мы включили 29 947 человек, для которых были доступны данные генотипирования HLA с высоким разрешением, в исследование на базе смартфона, предназначенное для отслеживания симптомов COVID-19. и результаты. Наша когорта открытия (n = 1428) включала непривитых людей, которые сообщили о положительном результате теста на SARS-CoV-2. Мы проверили связь пяти локусов HLA с течением заболевания и выявили сильную связь между HLA-B*15:01 и бессимптомной инфекцией, наблюдаемую в двух независимых когортах. Предполагая, что эта генетическая ассоциация обусловлена ​​ранее существовавшим Т-клеточным иммунитетом, мы показываем, что Т-клетки из допандемических образцов от людей, несущих HLA-B * 15:01, были реактивны к иммунодоминантному S-производному пептиду SARS-CoV-2 NQKLIANQF. . Большинство реактивных Т-клеток обладали фенотипом памяти, были высоко полифункциональными и перекрестно реагировали на пептид, полученный из сезонных коронавирусов. Кристаллическая структура комплексов HLA-B*15:01-пептид демонстрирует, что пептиды NQKLIANQF и NQKLIANAF (из OC43-CoV и HKU1-CoV) обладают схожей способностью стабилизироваться и презентироваться с помощью HLA-B*15:01. Наконец, мы показываем, что структурное сходство пептидов лежит в основе перекрестной реактивности Т-клеток с высокоаффинными рецепторами общедоступных Т-клеток, обеспечивая молекулярную основу для уже существующего иммунитета, опосредованного HLA-B*15:01.

Несмотря на некоторые противоречивые сообщения о симптомах1, исследования показали, что по меньшей мере 20% людей, инфицированных коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), остаются бессимптомными2,3,4. Обследование бессимптомной инфекции дает уникальную возможность рассмотреть раннюю стадию заболевания и иммунологические особенности, которые способствуют быстрому выведению вируса. Особое внимание к бессимптомным инфекциям может способствовать дальнейшему пониманию патогенеза заболеваний и поддерживает текущие усилия по разработке вакцин и выявлению потенциальных терапевтических целей.

Остается неясным, почему многие люди успешно излечиваются от инфекции без серьезных осложнений, в то время как у других развивается тяжелое заболевание, даже при отсутствии известных факторов риска тяжелых исходов COVID-195. Однако известно, что генетика хозяина участвует в дифференциальных иммунологических реакциях на инфекцию и прогрессировании заболевания. Почти с самого начала глобальной пандемии проводятся многочисленные исследования, направленные на понимание генетической основы различных исходов при COVID-19, включая многоцентровую Инициативу по генетике хозяев6. Однако в подавляющем большинстве этих исследований изучались генетические ассоциации с тяжелым течением заболевания, в основном в когортах госпитализированных7,8. В результате, хотя у большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, заболевание протекает в легкой форме или полностью бессимптомно, очень немногие исследования изучали генетику в контексте негоспитализированных проспективных групп населения.

Область человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) (6p21) является наиболее полиморфной и важной с медицинской точки зрения областью генома человека. Вариации HLA связаны с сотнями заболеваний и состояний, включая инфекции. Среди многих генов, участвующих в иммунных реакциях человека, варианты HLA имеют одну из самых сильных связей с вирусными инфекциями. Например, HLA связан с быстрым прогрессированием и контролем вирусной нагрузки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)9, гепатита В, гепатита С и других инфекционных заболеваний10. Примечательно, что аллели HLA класса I и класса II также связаны с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным SARS-CoV11,12,13.